Prof Dr Ahmet Dobrucalı
Alkolik karaciğer hastalığı (AKH) ve nonalkolik (alkole bağlı olmayan) karaciğer yağlanması hepatosit olarak adlandırılan karaciğer hücrelerinde başlangıçta trigliserid birikimi ile karakterize olan hastalıklardır (bkz. Karaciğer yağlanması, Non Alcoholic Fatty Liver Diseae, NAFLD). (Bkz. Karaciğer tağlanması). AKH ve nonalkolik karaciğer yağlanması aşağıdaki patolojik durumları kapsar;
- Yağlanma (Steatoz, yağlı karaciğer): Hepatositlerde yağ birikimi mevcut olup inflamasyon (iltihap) yoktur. Genellikle geri dönüşümlüdür ve alkol kullanımına son verildiğinde steatoz hemen tamamiyle geriler.
- Steatohepatit: Hepatositlerdeki yağ birikimine hücre çevresindeki inflamasyon eşlik eder.
- Siroz: İleri derecede yağ birikimi yanında fibroz (bağ dokusu oluşumu) ve rejenerasyon (yenilenme) nodülleri oluşmuştur. Siroz ileri evre karaciğer hastalığına ve buna bağlı ciddi komplikasyonlara yol açabilir (portal hipertansiyon, karaciğer kanseri vb. Bkz. Karciğer sirozu).
Histolojik olarak (karaciğer hücreleri mikroskop altında incelendiğinde) steatoz makroveziküler veya mikrovaziküler formda olabilir. Makroveziküler yağ birikiminde büyük yağ vezikülleri (kesecikleri) hepatosit içinde birikerek hücre çekirdeğini bir kenara iter. Mikroveziküler yağlanmada ise yağ birikimi küçük yağ damlacıları şeklindedir ve hücre içinde daha homojen bir dağılım gösterir. Alkole bağlı karaciğer yağlanmasında ve nonalkolik karaciğer yağlanmasında genellikle makroveziküler yağ birikimi söz konusudur. Mikroveziküler yağlanma mitokondrilerde serbest yağ asitlerinin betaoksidayonunun bozulması sonucunda ortaya çıkan bir durumdur. Mikroveziküler yağlanma ile giden karaciğer hastalıklarında vücutta oluşan sistemik etkiler daha şiddetli olup ölümle sonuçlanabilir.
Mikroveziküler yağlanmaya neden olabilecek durumlar aşağıda görülmektedir;
– Alkol, ilaçlar (valproic acid, iv tetracycline, amiodarone, aspirin, didanosine, stavudin, proxicam).
– Gebelikte sırasında oluşan akut karaciğer yağlanması, HELLP sendromu
– Serbest yağ asitlerinin betaoksidasyonunda defekt (Doğumsal)
– Reye sendromu: Ensefalopati (beyin hasarı), karaciğer ve çoklu organ yetersizliği ile karakterize, genellikle çocuklarda viral enfeksiyonların seyri sırasında aspirin kullanılmasından sonra ortaya çıkan bir hastalık. Aspirin kullanımı olmadan da ortaya çıkabilir.
ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞI (AKH)
Karaciğer hücrelerinde yağ birikimi (steatoz) az miktarda alkol tüketimi sonrasında bile ortaya çıkabilir. Birkaç gün boyunca günde 80g alkol alımı sonrasında bile (7-8 kutu bira, bir su bardağı rakı veya dört kadeh şarap vb.) steatozun başladığı gösterilmiştir. Erkeklerde 40-120g, kadınlarda 20-50g alkolün 10 yıl süreyle kullanılması sonrasında karaciğer sirozu ortaya çıkabilir. Alkoliklerin %10-15 inde karaciğer sirozu gelişir. Kronik alkol kullanımı aşağıdaki tabloda görülen farklı sistem hastalıklarının ortaya çıkmasına neden olabilir.
Alkolün neden olabileceği hastalıklar
Değişik içkilerdeki alkol miktarları
Ağız yoluyla alınan alkolün %20 si mideden emilerek sistemik dolaşıma geçer ve karaciğer hücrelerinde metabolize edilerek alkoldehidrogenaz (ADH) enzimiyle asetaldehite dönüştürülür. ADH alkol metabolizmasında rol oynayan en önemli (rate-limiting) enzimdir ve aktivitesi ırka, cinse ve genetik yapıya göre değişiklik gösterir. ADH enzimi mide mukozasında da bulunur ve ağız yoluyla alınan alkolün bir kısmı bu sayede midede metabolize edilir. Mide ADH ı ağız yoluyla alınan alkolün %10 kadarınının bağırsaklardan emilmeden önce metabolize edilmesini sağlar. Alınan alkolün miktarı, alkolle birlikte tüketilen gıdalar ve mide boşalım hızı midedeki alkol metabolizma hızını etkiler. Kadınlar, amerikan yerlileri ve yaşlılarda mide ADH düzeyi daha düşüktür. Bu özellik kadınların erkeklere göre karaciğerde alkole bağlı hasarlanma bakımından daha duyarlı oldukları gözlemini bir dereceye kadar açıklayabilir.
Alkol metabolizması sonucunda ortaya çıkan asetaldehit stabil olmayan bir metabolittir ve diğer makromoleküllerle bileşikler oluşturur. Asetaldehit toksik bir metabolit olup karaciğer hücrelerinde mitokondrial fonksiyonu bozar, hücre membranında hasar oluşturur ve hücrenin normal protein sentezini (RNA sentezi vb.) engeller. Asetaldehit karaciğer hücreleri için alkolden daha toksik bir maddedir. Asetaldehit aldehitdehidrohenaz enzimiyle (ALDH) hızla inaktif bir metabolit olan asetata dönüştürülür. Asetat ta daha sonra Kreps döngüsünde karbondioksit ve suya dönüştürülerek metabolize edilir. Asetaldehit alkol alımı sonrasında ortaya çıkan bulantı, baş ağrısı, çarpıntı, baş ve boyunda kızarma ve sıcak basması gibi birçok etkinin ortaya çıkmasından sorumlu olan maddedir. Bazı insanlarda genetik olarak ALDH enziminin yetersiz olması alkol alımı sonrasında asetaldehit toksisitesinin daha belirgin olarak ortaya çıkmasına neden olur (Oryantal sıcak basması ve kızarma sendromu, Oriental flush syndrome).
Karaciğerdeki alkol metabolizmasında alternatif bir diğer yol da mikrozomal etanol okside edici sistem ve sitokrom p450 sistemidir (CYP 2 E1). Bu metabolizma yolunda da karaciğer yağlanmasına ve glutatyon eksikliğine neden olan asetaldehit ve reaktif oksijen bileşikleri oluşur. Bu metabolizma sistemi kronik alkol tüketimi durumunda daha aktif hale gelir ve ilaçlara (izoniazid, parasetamol) ve kokain gibi maddelere bağlı karaciğer hasarlanmasına olan duyarlılığın artmasına neden olur
AKOLE BAĞLI KARACİĞER YAĞLANMASI (ALKOLİK STEATOZ)
Birçok kişide alkol alımı karaciğer hücrelerinin içinde (hepatosit sitoplazması) yağ (trigliserid) birikimine neden olur. Bu birikim geri dönüşümlü olmakla beraber kronik alkol kullanımı durumunda ilerleyici karaciğer hasarlanmasına neden olabilir (inflamasyon ve fibrozis). Karaciğer yağlanması olan hastalarda genellikle bir belirti görülmez. Karın muayenesinde karaciğer büyük bulunabilir. Laboratuvar testleri genellikle normaldir. Transaminaz düzeyleri arttığında AST/ALT oranı bozulmuş olup >1 dir (Bkz. Karaciğer fonksiyon testleri). Teşhiste en önemli basamak hekimin hastalığın varlığından şüphelenmesidir. Alkol kullanım alışkanlığının açığa çıkarılması ve laboratuvar testleri tanıda yardımcıdır. Kanda GGT ve MCV yüksekliği (ortalama alyuvar hacmi – mean corpuscular volume) saptanabilir. Alkol bağımlılığının değerlendirilmesinde kullanılabilecek değişik testler mevcuttur; (AUDIT-C: Alcohol Use Disorders Identification Test-Consumption, CAGE: need to Cut down, Annoyed by criticism, Guilty about drinking , need an Eye-opener in the morning). İnvaziv olmayan ve ucuz bir bir yöntem olarak transient elastography (fibroscan) karaciğerdeki yağ birikimi hakkında bilgi verir (Controlled Attenuation Parameter, CAP). Bu yöntem sayesinde karaciğer biyopsisi yapılma gereksinimi artık büyük ölçüde ortadan kalkmıştır. Alkol kullanımına son verilmesi karaciğer yağlanmasını genellikle hızla geri döndürür.
ALKOLİK HEPATİT (ALKOLE BAĞLI KARACİĞER İLTİHABI)
Alkolik hepatit karaciğer yağlanması ile birlikte olabileceği gibi yağlanma olmadan da ortaya çıkabilir. Alkolik hepatit kronik alkol kullanımına bağlı karaciğer hastalığı olan hastaların bir kısımında akut olarak ortaya çıkabilir ve hayatı tehdit edici ciddiyette olabilir. Alkolik hepatit potansiyel olarak fatal (ölümcül) bir hastalıktır. Alkolik hepatitli hastalarda 5 yıllık sağ kalım oranı %50-75 civarındadır. Hayatta kalan hastalar karaciğer sirozu gelişme riski altındadır.
Klinik ve laboratuvar bulguları
Hastalarda ateş, iştahsızlık, bulantı, kusma,sarılık, karın ağrısı ve ishal bulunabilir. En sık görülen bulgu beden muayenesi sırasında saptanan ağrılı karaciğer büyümesidir. Bazı hastalarda uzun süren ve 39C0 ye varan ateş olabilir. Şiddetli alkolik hepatiti olan hastalarda cilt lezyonları (spider anjioma), sarılık, karında sıvı toplanması (asit), nörolojik bulgular (hepatik ensefalopati) ve ödem saptanabilir. Nadir olarak, yüksek miktarda alkol tüketen bazı steatohepatitli hastalarda ileri evrede bir karaciğer hastalığı olmadan da ani sarılık ve asit gelişimi (karında sıvı toplanması) görülebilir.
Laboratuvar testlerinde, lökositoz (kandaki akyuvar sayısında artış), megaloblastik anemi, transaminaz düzeylerinde artış ve AST/ALT oranında tersine dönme bulunur (AST/ALT <1, enzim düzeyi genellikle 500Ü/l üzerine yükselmez, pridoxin eksikliği nedeniyle ALT düzeyi normal olabilir) . Bilirubin seviyesi artmıştır ve bazı olgularda 40mg/dl ye kadar yükselebilir. Serum albümin düzeyi tipik olarak düşüktür ve sıklıkla 2,5g/dl nin altındadır. Şiddetli olgularda protrombin zamanı belirgin olarak uzamıştır (Bkz. Karaciğer fonksiyon testleri).
Teşhis
Alkolik hepatitte teşhis hastalık öyküsünün alınması (anamnez), beden muayenesi ve laboratuvar testleriyle koyulur. Teşhiste nadiren karaciğer biyopsisine gerek duyulur. (Biyopsi yapılan olgularda histolojik incelemede polimorfonükleer hücre infiltrasyonu, Mallory cisimcikleri, yağlanma, perisantral kollajen birikim, hepatositlerde balon dejenerasyon ve değişik derecede fibrozis görülür.)
Prognoz
Şiddetli hastalığı olan olgularda bir aylık mortalite (ölüm riski) %75 lere varabilir. Prognoz tahmini spesifik ilaç tedavilerine karar verilmesi bakımından önemlidir. Günümüzde prognoz tayininde dört sistem kullanılmaktadır. Bunlar içinde en sık kullanılanları Maddrey Diskriminasyon fonksiyonu ve MELD skorlama sistemleridir.
- Maddrey Diskriminasyon Fonksiyonu (Maddrey Discrimination Function, DF):
4,6 x [Hastanın protrombin zamanı – kontrol protrombin zamanı (sn) ] + Total bilirubin (mg/dl).
Elde edilen değerin >32 olması şiddetli hastalık varlığını düşündürür ve 4 haftalık mortalite %35-50 civarındadır ( Hastaların üçte biri ila yarısı 1 ay içinde kaybedilir)
- MELD (Model for End-Stage Liver Disease) skorlama sistemi: Serum bilirubin, INR ve kreatinin düzeyleri kullanılarak hesaplanan bir skorlama sistemidir. MELD skoru >18 olması ciddi hastalık belirtisidir.
MELD = 3.8 × log (bilirubin,mg/dl) + 11.2 × log (INR) + 9.6 × log (creatinine,mg/dl) + 6.4
- Glasgow alkolik hepatit skoru (GAH): : Yaş, lökosit sayısı, BUN, protrombin zamanı oranı (hastanın protrombin zamanı / kontrol protrombin zamanı) ve bilirubin düzeyleri kullanılarak hesaplanan bir skorlama sistemidir. 1. ve 7.günde hesaplanan Glasgow skorunun >8 olması ciddi hastalık ve kötü prognoz belirtisidir.
- Lille skor sistemi: Yaş, ilk başvuru sırasında ve 7.gündeki serum biluribin düzeyleri, serum kreatinin ve albümin düzeyleri ve protrombin zamanı kullanılarak hesaplanan bir skorlama sistemidir.
- ABIC (Age, Bilirubin, INR and creatinin) skor sistemi:
ABIC = (Yaş × 0.1) + (serum bilirubin × 0.08) + (serum creatinine × 0.3) + (INR × 0.8)
Düşük risk; ABIC ≤6.71, orta derecede risk; ABIC > 6.71 – <9,0, yüksek risk; >9.0
Tedavi
Tedavinin en önemli basamağını alkol kullanımının kesilmesi oluşturur. Alkolizm tedavisinde kullanılan disulfiram ve naltrexon gibi ilaçların karaciğer toksisiteleri nedeniyle ileri evredeki alkolik hepatitli hastalarda kullanılmaları genellikle mümkün değildir.
Hastalara besleme desteği (nütrisyonel destek) sağlanması prognozu olumlu yönde etkiler. Alkolik sirozlu hastaların %60 ında ve hastaneye yatırılan alkolik sirozlu hastaların hemen tümünde malnutrisyon (beslenme yetersizliği) bulunur. Alkol yüksek kalori (enerji) veren bir madde olduğundan (1g alkol 7kcal, 1g şeker 4kcal) alkol tüketen insanlarda diğer besin maddelerinin tüketim eksikliğine bağlı olarak değişik şiddette olabilen protein-enerji malnütrisyonu bulunur. Alkolik karaciğer hastalığında malnütrisyona neden olabilecek diğer faktörler tad alma bozuklukları, reflü ve gastrit gibi sindirim sistemi problemleri, diş eksikliği, pankreas yetersizliğine bağlı sindirim bozuklukları, kronik ishal ve karaciğer hastalığına bağlı olarak ortaya çıkabilecek komplilasyonlardır.
Ağız yoluyla beslenme damar yoluyla beslenmeye tercih edilmelidir. Mide tüpü takılmış olan hastalarda da nazogastrik tüp yoluyla enteral beslenme sürdürülmelidir. Protein alımında kısıtlama yapmaya gerek yoktur. Günlük protein alımı 1,2-1,5g/kg, kalori alımı 30-35kcal/kg/gün şeklinde uygulanmalıdır. Multivitamin, thiamin (B1 vitamini) ve folik asit ilavesi ile yüksek kalorili diyet desteği sağlanmalıdır.
Sylmarine (Silybum marianum, deve dikeni sütü), colchicine, propylthiouracil, S-Adenosyl-L-methionine ve polyenylphosphatidylcholine gibi farmakolojik ajanlar veya bunların kombine edilmesiyle hazırlanan preparatlar alkolik hepatit tedavisinde etkili bulunmamıştır.
Nörolojik bulguları olan ve DF >32, MELD skoru >18 ve Glasgow skoru >8 bulunan hastalarda kortikosteroid tedavisi uygulanır. Prednison 40mg/gün 3-4 hafta kullanıldıktan sonra doz bir hafta ara ile 10mg azaltılarak kesilir. Sistemik enfeksiyon, diyabet ve gastrointestinal kanama varlığında kortikosteroidlerin dikkatli kullanmaları gerekir. Kortikosteroidler böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda etkili değildir (Hepatorenal sendrom). Böbrek fonksiyon bozukluğu ve enfeksiyonu olan hastalarda kortikosteroid tedavisine N-acetylcysteine (NAC) eklenmesi faydalı olabilmektedir. Kortikosteroidlere alternatif olarak kullanılabilecek ve böbrek yetersizliğinde de etkili olabilecek diğer bir ilaç ‘pentoxifilin’ dir (Pentoxifylline). Günde üç kez 400mg dozunda 4 hafta boyunca kullanılır. Hasta için hangi tür tedavinin uygun olduğuna doktoru karar verecektir.
Kronik alkol kullanımının neden olduğu besin eksiklikleri ve ortaya çıkardığı hastalıklar
ALKOLİK SİROZ
Siroz alkolik karaciğer hastalığının ve diğer kronik karaciğer hastalıklarının artık geriye dönüşü mümkün olmayan bir komplikasyonudur. Günde 100-120g alkol tüketimi alkolik siroz gelişimi için risk faktörüdür. Alkolle birlikte günde bir paketten fazla sigara tüketimi siroz gelişme riskini 3 kat artırmaktadır. Aynı şekilde aşırı kilo, kronik hepatit B ve C enfeksiyonu varlığı da alkolik siroz gelişimini hızlandıran diğer faktörlerdir. Alkolik sirozda histolojik bulguların şiddetiyle klinik bulguların yoğunluğu arasında her zaman uyumluluk olmayabilir.
Klinik ve laboratuvar bulguları ( Bkz. Karaciğer sirozu)
Kompanse sirozu olan hastalar (karaciğer fonksiyonları bir ölçüde korumuş olan hastalar) genellikle yakınmasızdır veya halsizlik, iştahsızlık ve kilo kaybı gibi nonspesifik şikayetler bulunabilir. Dekompanse sirozlu hastalarda göz aklarında sararma, halsizlik, karın ağrısı, asit (karında sıvı birikmesi), nörolojik belirtiler (ensefalopati), sindirim sistemi kanamaları gibi belirtiler görülebilir. Beden muayenesinde karaciğer ve dalak büyümesi saptanabilirken kompanse sirozlu hastalarda hiçbir muayene bulgusu olmayabilir. Dekompanse sirozlu hastalarda kas güçsüzlüğü, sarılık, cilt lezyonları [örümcek damarlanma (spider anjioma), avuç içlerinde kızarma (palmar eritem), karın cildinde venöz kollateraller, kaşıntı vb], erkeklerde meme büyümesi (jinekomasti), testis atrofisi, karaciğerde küçülme, ellerde titreme (asterixis), ağız kokusu (fetor hepaticus; sirozda oluşan uçucu aminoasitlerin solunum yoluyla atılmasına bağlı, ölü sıçan kokusuna benzer bir koku) görülebilir (bkz. Karaciğer sirozu).
Laboratuvar testlerinde transaminaz (ALT, AST), biluribin ve GGT düzeylerinde artış, INR de uzama, albümin seviyesinde azalma, eritrosit hacminde (MCV) artış, trombosit sayısında düşme ve ilerlemiş olgularda üre ve reatinin değerlerinde yükselme görülebilir (bkz. Karaciğer fonksiyon testleri).
Teşhis
Alkolik sirozda teşhis hastalık öyküsü, beden muayenesi ve laboratuvar testlerinin birlikte değerlendirilmesiyle koyulur. Ultrasonografi veya MR (manyetik rezonans) incelemede küçülmüş ve nodüllü (yumrulu) karaciğer görülebilir, portal hipertansiyona bağlı değişiklikler (asit, dalak büyümesi vb.) saptanabilir.
Prognoz
Alkolik sirozlu hastalarda beş yıllık sürvi (hayatta kalım) %50-75 civarındadır. Dekompase siroz bulguları ortaya çıktığında (asit, ensefalopati, spontan bakteriyel peritonit, hepatorenal sendrom vb.) bu oran belirgin ölçüde azalarak %20-25 lere düşer. Sirotik hastalarda prognoz tayininde en sık kullanılan skorlama sistemleri Child-Turcot-Pugh (CTP classification) ve MELD (Model for end stage liver disaese) skorlama sistemleridir. Kronik hepatit C virüs enfeksiyonu (HCV), obezite ve sigara kullanımı alkolik karaciğer hastalığının siroza ilerleyişinde etkili olan bağımsız risk faktörleridir. Alkolik sirozlu hastalar aniden dekompanse hale gelme bakımından artmış bir duyarlılığa sahiptir. Kompanse sirozlu hastalarda yüksek miktarda alkol tüketimi hastalığı kısa süre içinde dekompanse hale getirebilir. Bazı ilaçların kullanımı (parasetamol; ağrı kesici ve ateş düşürücü olarak sık kullanılan bir ilaç), viral hastalıklar, portal ven trombozu (bağırsaklardan ve dalaktan gelen kanı karaciğere taşıyan toplar damarın pıhtı ile tıkınması), hepatosellüler kanser (karaciğer kanseri) gelişimi bu hastaları kısa sürede dekompanse hale sokabilir.
Tedavi
Alkolün kesilmesi hastalığın her aşamasında fayda edeceği için tüm hastalarda alkol alımı durdurulmalıdır. Siroz gelişmiş olan hastalarda tedavi diğer nedenlere bağlı olarak gelişen sirozun ve komplikasyonlarının tedavisinden farklı değildir. Hastaların büyük kısmında thiamine (B1 vitamini), folik asit, B12 vitamini ve magnezyum desteğine gerek duyulur. Portal hipertansiyona bağlı kanama, hepatorenal sendrom, hiponatremi (kanda sodyum azalması), asit, peritonit gibi komplikasyonlar gelişen hastalarda buna yönelik tedaviler uygulanır (özofagus varis ligasyonu, TIPS vb, bkz. Karaciğer sirozu ve sindirim sistemi kanamaları). Dekompanse sirozlu hastalarda kesin tedavi karaciğer naklidir (Bkz. Karaciğer transplantasyonu). MELD skoru 16 ve üzerinde olan hastalar transplantasyon bakımından değerlendirilmelidir. Transplantasyon düşünülen olgularda transplantasyondan makul bir süre öncesinde alkolün mutlaka kesilmesi gerekir. Alkolik sirozda karaciğer nakli sonrasında prognoz viral hepatitlere bağlı sirozu ve kriptojenik sirozu (nedeni saptanamamış) olan hastalara göre daha iyi olup 1,3,5 ve 10 yıllık hayatta kalım oranları sırasıyla %84, %78, %73 ve %58 dir. Alkolik karaciğer hastalığı nedeniyle transplantasyon yapılmış olan hastalarda kronik alkol kullanımına bağlı alkolik myopati, malnütrisyon, vitamin eksiklikleri, sinir sistemi bozuklukları gibi sistemik etkiler sıklıkla bulunduğundan transplantasyon sonrasında hastalar multidisipliner yaklaşımla izlenmelidir.
Kaynaklar
- Stickel F, Datz C, Hampe J, Bataller R. Pathophysiology and Management of Alcoholic Liver Disease: Update 2016.Gut Liver.2017;15;11:173-188.
- Shoreibah M, Anand BS, Singal AK. Alcoholic hepatitis and concomitant hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2014;20:11929-11934
- European Association for the Study of Liver. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2012;57:399-420.