reflü, reflureflü


  • Sindirim Sistemi Anatomisi

  • AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (FMF)

     

    Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı, Stj.Dr.Deniz Can Aliş.

     

    Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF) ( Familial Mediterranean Fever ) tekrarlayan karın ağrısı atakları ve ateş ile karakterize, otozomal resesif (baskın olmayan) geçişli kalıtsal bir hastalıktır. Akdeniz çevresinde yaşayan ırklar ve etnik guruplarda (Sefardik Museviler, Araplar, Türkler ve Ermeniler) sık görülmekle birlikte daha nadir olarak İtalyan ve anglo-saxon soyunda da görülebilir. Hastalığın görülme sıklığı genel olarak bakıldığında 1/100.000 civarındadır. Taşıyıcı sıklığı çok daha fazla olup 1/5-1/10 dir ve bu durum özellikle akraba evliliklerinin sık olduğu ülkemiz için ayrı bir öneme sahiptir. Türk FMF çalışma gurubunun yaptığı çalışmanın (*) sonucuna göre Türk toplumunda hastalığın ortalama başlangıç yaşı 9,5, ortalama tanı koyulma yaşı ise 16,5 dur. Bu bulgu tanının ortalama 7 yıllık bir gecikme sonrasında koyulduğunu göstermektedir. Yine aynı çalışmada FMF hastalarının % 19 una apandisit, %2 sine de safra kesesi iltihabı teşhisiyle yanlışlıkla cerrahi girişim uygulandığı belirlenmiştir.

    bos

    Etyopatogenez

    FMF otozomal resesif (çekingen) geçişli  otoinflamatuar bir hastalıktır, ancak çok nadiren otozomal dominant geçiş gösteren olgulara da rastlanabilmektedir.  Hastalıktan sorumlu olan 16. kromozomun kısa kolunda (16p13.3) lokalize MEFV genindeki mutasyondur (MEditerranean FeVer – MEFV). Mutasyonlar en sık 2. ve 10. exonda kümelenmiştir. Ülkemizde en sık MEFV (M694V) mutasyonu görülmektedir. MEFV geni myeloid seri hücrelerinde (nötrofil ve monositler) pyrin olarak adlandırılan ve 781 amino asit içeren bir proteinin sentezini kodlar. Pyrin proteini kaspaz-1 ve interlökin-1B aracılığı ile programlanmış hücre ölümünde (apoptoz) ve inflamasyonun (iltihabın) önlenmesinde rol oynayan proteinlerin salınımını ve aktivitelerini düzenler. MEFV geninde mutasyon oluşması sonucunda pyrin yapımının ve buna bağlı olarak antiinflamatuar (iltihabı önleyici) proteinlerin yapımının azalması sonucunda uyarılmış iltihabi aktivite baskılanamaz ve ateş ve vücudun belirli bölgelerinde ortaya çıkan inflamasyona bağlı bulguların oluşturduğu FMF tablosu ortaya çıkar. FMF  Behçet hastalığı ile birlikte bulunabilir. Son yıllarda FMF  dışında başka otoinflamatuar hastalıklarda tanımlanmıştır (aşağıdaki tabloya bakınız).

    Anne ve baba FMF gen mutasyonunu heterozigot olarak taşıyorsa çocukta FMF görülme olasılığı %25, taşıyıcılık olasılığı %50, sağlam olma olasılığı ise %25 dir.

    FMFtablo1

    FMFtablo2

    FMF  benzeri diğer otoinflamatuar hastalıklar

     FMF: Familial Mediterrnean Fever,  ELE: Erisysipel Like Erythema,  MEFV: Mediterranean FeVer gene,  IL-1B: Interleukin 1 Beta,  TRAPS: Tumor necrosis factor (TNF)  Receptor Associated Periodic Syndrome,  TNFRSF1A: Tumor Necrosis Factor Recdeptor Super Family member 1A,  HIDS : Hyper Immunglobulin D Syndrome,  MVK: Mevalonic Kinase,  MWS: Muckle-Wells Syndrome,  NLRP3: Nod Lile Receptor with Pyrin domain 3,  FCAS: Familial Cold Associated  Syndrome,  CINCA/NOMD: Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular / Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease syndrome,  PAPA: Pyogenic Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne,  IgM: Immunoglobulin M,  NOD2: Nucleotide binding Oligomerization Domain containing protein 2,  DIRA: Deficiency of Interleukin 1 Receptor Antagonist,   IL-1RN: Interleukin 1 Receptor Antagonist.

    Klinik

    FMF in iki ayrı fenotipi (görünümü) bulunur;

    -Fenotip-1 de tekrarlayan ateş ve seröz zarların iltihabına bağlı karın, göğüs ve eklem ağrıları görülür.

    -Fenotip-2 de yukarıdaki yakınmaları olmayan hastalarda hastalığın amiloidoz olarak adalandırılan bir tablo şeklinde ortaya çıkması sözkonusudur.

    Hastalığın teşhisi klinik bulgular, aile öyküsünün varlığı ve bazı laboratuvar bulgularının mevcudiyeti ile koyulur. Belirtiler sıklıkla 5 -15 yaş arasında görülmeye başlarsada 50 yaş civarında da ortaya çıkabilir. Peryodik olarak ortaya çıkan karın ve/veya göğüs ağrısı ile birlikte 1-4 gün kadar sürebilen ateş varlığında FMF akla gelmelidir. Ataklar arasında geçen süre 2 haftadan 2 yıla kadar değişebilir. Atakların sıklığı ve şiddeti amiloidoz gelişimi ve yaşla azalır. Ateş 40C ye kadar yükselebilir ve genellikle üşüme ve titreme ile birlikte değildir.

    FMF  atakları  emosyomel ve fiziki streslerle ve adet görme dönemlerinde (Menstrasyon peryodu) aktive olabilir. FMF li kadın  hastaların %10-15  kadarında   ataklarla  adet  dönemleri arasında bir birliktelik söz konusudur. FMF  te  atakların adet  dönemlerinde ortaya çıkışı  hormonal  değişikliklerle  açıklanmıştır. Östrojen hormonu kolşisine benzer şekilde inflamasyona karşı koruyucu etki gösteren bir hormondur. Adet döneminde vücuttaki östrojen seviyesinin azalması FMF atağının ortaya çıkmasında rol oynayabilir. Hormon replasman tedavisi gören kadınlarda  adet dönemlerine eşlik eden atak  sıklığında azalma olması da bu düşünceyi destekleyen bir bulgudur.   Diğer bir görüşe göre östrojen seviyesindeki azalma tedavide kullanılan kolşisinin etkisini azalttığı için atakların ortaya çıkması kolaylaşmaktadır. Östrojen ve kolşisin karaciğerde aynı enzim sistemi tarafından (Cytochrome 3A4) inaktive edilmekte, östrojen seviyesinde azalma olduğunda enzim sistemi daha çok  ilacın inaktivasyonuna kaydığından kolşisinin  etkisi azalmakta  ve bu da atakların ortaya çıkmasına neden olmaktadır.

    Karın ağrısı hastaların hemen hepsinde (>%95) gözlenir. Ağrı önce sınırlı bir alanda başlar ve sonra tüm karına yayılır. Başlangıç yeri genelde çok hassastır. Ağrı sırta ve omuzlara vurabilir. Karın duvarı genelde sert ve gergindir. Barsak sesleri azalmış veya tamamen kaybolmuş olabilir. Seyrek olmayarak bu hastalar akut apandisit veya başka bir organ iltihabı sanılarak ameliyat edilirler.

    Göğüs ağrısı karın ağrısı ile birlikte olabileceği gibi tek başına da bulunabilir. Genelikle tek taraflıdır. Solunum sesleri azalmış olabilir ve akciğer zarında sürtünme sesi duyulabilir.

    FMF de eklem ağrıları genellikle diz, ayak bilekleri, kalça ve omuz eklemleri gibi büyük eklemlerde görülür. Bazı hastalarda ataklar arasında da eklem yakınmaları olabilir. Eklemlerin radyolojik incelemesinde hastalığa özgün bir bulguya rastlanmaz.

    Cilt tutulumu hastaların üçte birinde görülür. Bu lezyonlar 3-5 cm çapında, ağrılı, kızarık ve şiş alanlar şeklinde ortaya çıkar. Genelde alt ekstramitelerde ve ayak sırtında görülür. Hastalığın diğer bulgularının düzelmesiyle cilt belirtileri de 48-72 saat içinde kaybolur.

     

    Tanı

    Hastalığın tanısı klinik bulgular, aile öyküsü, biyokimyasal testler ve genetik incelemelerden elde edilen sonuçların bir araya getirilmesi ile koyulur. Ailesinde FMF li bireyler bulunan bir kişide akut ataklar ortaya çıktığında tanı koymak kolaydır. Hasta erken dönemde görüldüğünde akut apandisit, pankreatit, kolesistit (safra kesesi iltihabı ) ve porfiria gibi diğer abdominal hastalıklar ekarte edilmelidir. Hastalığın akciğer zarını (plevra) tutan formu myokard infarktüsü ile karışabilir. Ateş ve yukarıda, klinik bölümünde belirtilen diğer bulgular yanında kanda lökositoz, sedimantasyon, fibrinojen ve CRP yüksekliğinin bulunması tanıda yardımcı olur. Hastalık belirtileri kaybolduğunda bu değerler de normal seviyelere iner. Bu değerlerin yükselmesi FMF e özgün olmayıp bir çok iltihabi durumda görülebilir. Kesin tanı genetik analizde MEFV gen mutasyonunun gösterilmesi ile koyulur.

    Doktorlar klinikte FMF teşhisini koyarken Tel-Hashomer kriterlerini (**) kullanırlar;

    Majör kriterler:

    -Poliserözit (***) ile birlikte ortaya çıkan ve tekrarlayan ateş atakları

    -Başka bir nedeni bulunamayan AA tipi amiloidoz (****)

    -Sürekli kolşisin (*****) tedavisine iyi yanıt

    Minör Kriterler:

    -Tekrarlayan ateşli ataklar

    -Erizipel (yılancık) benzeri cilt döküntüsü

    -Birinci derecede akrabasında FMF varlığı

    2 majör veya 1 majör + 2 minör kriter varlığı kesin tanı, 1 majör + 1 minör kriter varlığı ise olası tanı koydurur.

     

    Prognoz

    Ataklar arasında genellikle belirgin bir bulgu yoktur. Uzun süre teşhis koyulamaması gereksiz cerrahi girişimlerin uygulanmasına ve amiloidoz gibi ciddi komplikasyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Erken tanı koyulup tedavi başlanan hastalarda amiloidoz gelişimi önlenebilir. Amiloidoz ve buna bağlı böbrek yetersizliği ortaya çıktığında özellikle böbrek ve kalp yetersizliği yönünden hastaların yakın takibi gerekir.

     

    Tedavi

    FMF tedavisinde amaç  ağrılı atakların ve amiloidoz gelişiminin önlenmesidir. Son 25 yılda FMF’li hastalara bakış dramatik olarak değişmiş, kolşisin (colchicine) adlı ilacın kullanılmaya başlanmasından sonra FMF artık önlenebilir ve kontrol edilebilir bir hastalık halini almıştır. Bu ilacın düzenli olarak kullanılmasıyla ataklar ya hiç ortaya çıkmaz ya da daha seyrek ve hafif şiddette ortaya çıkar. İlacın sadece atak dönemlerinde kullanılmasının bir faydası ve atakları önleyici etkisi yoktur. Kolşisin düzenli olarak kullanıldığında amiloidoz gelişimini engeller. İlaç genellikle günde 2 veya 3 kere 0.5 mg dozunda ağızdan alınır. Uzun süreli kullanımda dozu azaltılabilir. Başlıca yan etkisi ishal ve hafif karın ağrısıdır. Bu konuda her hastada farklı bir yaklaşım gerekebileceğinden her hasta ayrı değerlendirilmelidir. Bazı hastalarda daha yüksek dozlar veya haftalık iv enjeksiyonlar gerekebilir. FMF li hastaların %5-10 da  kolşisine yanıt alınamaz. Vakaların %5  kadarında da ilaca intolerans mevcuttur. Bu hastalarda ilacın kullanılması sonrasında ciddi yan etkiler ortaya çıkar.  Günde 2mg  dozunda kolşisin kullandığı halde ayda en az bir atak geçirilmesi kolşisine yanıtsızlık olarak kabul edilir. Kolşisine yanıt alınamayan ve ilaca intolerans gösteren hastalarda  FMF patogenezinde önemli  rol oynayan bir sitokin olan IL-1B inhibitörleri kullanılabilir. Halen mevcut olan  üç  farklı IL-1B antagonisti  anakinra, rilonacept ve canakinumab dır. Bunlardan anakinra  nın (Kinerel)  günde 2-3 kez 100micg dozunda cilt altına enjeksiyonu  ile iyi sonuçlar alındığı bildirilmektedir. İlaç atakların  önlenmesi yanında amiloidoz gelişimini de önlemektedir.

    bos

    FMF  ve gebelik

    FMF li kadınlarda geçirilen peritonit ataklarına (peritonit: Karın zarı iltihabı) bağlı olarak gelişen karın zarı yapışıklıkları  nedeniyle infertilite riski artmıştır (fertilite; üretkenlik, gebe kalabilme,  infertilite; üreme yeteneğinin kaybı, gebe kalamama).  Düzenli kolşisin kullanımı bu tür  yapışıklıkların oluşmasını azaltacağından gebe kalma olasılığını müsbet yönde etkiler. FMF li  kadınlarda hastalığın ciddi bir komplikasyonu olan amiloidoz da  yumurtalık fonksiyonlarını ve yumurtanın döllenmesini  etkileyerek  fertiliteyi bozabilir.

    Gebeliğin FMF üzerindeki etkisi her hastada farklılık gösterir. Bazı hastalar gebelik süresince hiç atak geçirmezken bazılarında sık ve şiddetli ataklar ortaya çıkabilir. Ataklar sırasında oluşan peritonit rahim (uterus) kasılmalarına ve erken doğuma neden olabilir. Bu nedenle gebelik döneminde atakların önlenmesi oldukça önemlidir ve gerekirse bu amaçla kolşisin dozu artırılmalıdır.

    Amiloidoz gelişmiş olan FMF li kadınlarda düşük ve erken doğum  riski yüksektir (%25-30). Böbrek fonksiyonlarında kötüleşme olabilir. Kolşisin  kullanımı amiloidozu önlediğinden günümüzde bu tür olumsuzlukların görülmesi oldukça nadirdir. Ancak belirgin böbrek yetersizliği olan FMF li hastalara gebe kalmamaları tavsiye edilmelidir.

    FMF li kadınlarda fötal anomali gelişme riski normalde beklenenden bir miktar daha fazla olduğundan hamileliğin dördüncü veya beşinci aylarında mutlaka amniyosentez yapılmalıdır (Rabinovitch ve ark. Çalışmasında Down sendromu görülme sıklığı FMF li hastalarda 1/500 ken  benzer yaş gurubunda beklenen oran 1/909 dir ). Bu artışın hastalığın kendisine mi yoksa tedavide kullanılan kolşisine mi bağlı olduğu sorusunun cevabı henüz tam olarak bilinmemektedir.

    Hamilelikte ve emzirme döneminde kolşisin kullanımı:

    Önceki yıllarda kolşisinin  teratojenik (Anne karnındaki bebekte anomali gelişimine neden olabilen) bir ilaç olduğu düşünüldüğünden gebelik öncesinde 3. aydan başlanarak ve gebelik sırasında kullanılmaması tavsiye edilmiştir. Ancak daha sonra yapılan araştırmalar gebelikte kolşisin kullanımının fötal anaomali gelişimi yönünden anlamlı bir ilave risk oluşturmadığını  göstermiştir. Gebelik sırasında atakların önlenmesi düşük ve erken doğum riskini azaltması bakımından önemlidir. Bu konudaki güncel yaklaşım gebelik sırasında kolşisin tedavisinin kesilmemesi ancak yeterli olan en düşük  dozda kullanılarak tedaviye devam edilmesi şeklindedir.  Bu hastalara gebeliğin 4 veya 5.  ayında mutlaka amniyosentez yapılması tavsiye edilir.

    Kolşisin süte geçer ancak emziren annenin bebeğine geçen ilaç miktarı anneye verilen tedavi edici ilaç dozunun yaklaşık 1/10 i kadardır. Araştırm sonuçları emzirme döneminde kolşisin kullanımının  bebek açısından güvenli olduğunu desteklemektedir.

    FMF ve erkek üretkenliği:

    FMF erkeklerde de üretkenliği  etkiliyebilir. Amiloidoz gelişmiş olan erkek hastalarda testislerdeki hasarlanma azospermiye (Sperm sayısında azalma) neden olabilir ve fertiliyeyi (üretkenliği) etkileyebilir. Amiloidoz  gelişmemiş  hastalarda da tedavide kullanılan kolşisin nadirde olsa infertilite nedeni olabilir. Bu nedenle amiloidoz gelişmiş olan FMF li erkek hastalarda  belirli aralıklarla spermiogram (sperm sayımı) yapılması ve gerektiğinde bir sperm bankasına başvuruda bulunulması tavsiye edilmelidir. Amiloidoz  gelişmemiş erkek hastalarda kolşisin tedavisi öncesinde bu uygulamalara gerek yoktur.

    Kolşisin kullanan erkeklerde nadir olarak sperm aktivitesi  azalabilir. Kolşisin kullanımında sperm kalitesinde oluşabilecek değişiklikler gebede düşük ve fötal anomali riskinin artmasına neden olabilir. Bu olasılık oldukça düşük seviyede olmakla birlikte özellikle gebe kalma döneminde yüksek dozda kolşisin kullanmakta olan erkeklerden olan gebeliklerde  dikkatli olunması tavsiye edilir.

     

     

    (*) Turkish FMF study group. Familial Mediterranean Fever in Turkey. Results of a Nationwide Multicenter Study. Medicine 2005;84:1-11.

    (**) Livneh A et al. Criteria fort the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997;40:1879-85.

    (***) Poliserözit (Seröz zarların iltihabı): Karın boşluğunu (periton), akciğerleri (plevra) ve eklemleri (synovia) saran ince zarların birkaçının iltihabı; peritonit, plörit ve sinovit. Karın, göğüs ve eklem ağrıları ile kendini gösterir.

    (****)Amiloidoz: Vücutta kalp, karaciğer, böbrek ve barsak gibi değişik organlarda amiloid olarak adlandırılan bir maddenin birikimine bağlı olarak ortaya çıkan bir hastalık. Böbreklerdeki birikim idrarla aşırı protein kaybına yol açar (Nefrotik sendrom). Genellikle kalp ve böbrek yetersizliği ile sonlanır. M694V gen mutasyonu olanlarda daha sık görülür.

    (*****) Kolşisin: Çiğdem bitkisinden elde edilen ve iltihabın baskılanmasında kullanılan bir ilaç.

     

    Kaynaklar:

    1- Chetrit BE, Touitou I. Familial mediterranean Fever in the world.Arthritis Rheum. 2009;61:1447-53.
    2- Goldfinger SE.Familial Mediterranean fever–an update.Trans Am Clin Climatol Assoc. 1987;98:128-34.
    3- Shohat M, Halpern GJ.Familial Mediterranean fever–a review.Genet Med. 2011;13:487-98.
    4-Zvi IB,Livneh A.Colchicine failure in familial mediterranean fever and potential alternatives:Embarking on the anakinra trial. IMAJ 2014, vol 16:271-73.
    5-Chetrit EB, Levy M. Ann Rheum Dis 2003;62:916-19.

     

    Sorularınız için;
    Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı
    adobrucali@yahoo.com

     

     
    Prof. Dr Ahmet DOBRUCALI
    Adres: Bağdat Caddesi İrfan Bey Ap. No. 216 Kat. 1 D. 19 Çiftehavuzlar - Kadıköy - İstanbul
    Telefon: 0216 350 53 72 Fax: 0216 350 53 70   E-mail: adobrucali@yahoo.com

    web sitesi sayfalarımız  kez ziyaret edilmistir.

    1997 Tüm Hakları Saklıdır developed & Designed by LIMONSS Hosting ,Domain , isim Tescili, Domain Registration, Web Design, Graphic Design, Powered by LIMONSS Hosting ,Domain , isim Tescili, Domain Registration, Web Design, Graphic Design,